پروتوانکوژنها ژنهایی طبیعی هستند که عملکردهای فوق العاده مهمی نظیر کنترل پیشرفت چرخه سلولی، تکثیر سلولی و ممانعت از مرگ برنامه ریزی شده سلولی (PCD)، القای فعالیت تلومراز، افزایش ذخیره خونی را عهده دار هستند. برای مثال ژن bcl2 یک پروتوانکوژن است که نقش فرآورده پروتئینی آن (پروتئین ضدآپوپتوزی Bcl2)، ممانعت از مرگ برنامه ریزی شده سلولی است. Bcl2 این کار را از طریق مهار عملکرد پروتئینهای پیش آپوپتوزی نظیر Bid و Bad که باعث وقوع آپوپتوز (Apoptosis) می‏شوند (به واسطه اتصال به آنها)، انجام می‏دهد. چنانچه Bcl2 به دلیلی نتواند نقش ضد آپوپتوزی خود را انجام دهد یا آن را به طور ناقص انجام دهد، سلولها دستخوش مرگ سلولی از نوع آپوپتوز می‏شوند. و در صورتی که به دلیلی، مثلا رویداد جهش در ژن رمزگردان آن، بیش فعال شود، در نتیجه مانع مرگ برنامه ریزی سلولی شده و با ممانعت از مرگ آپوپتوتیک (که در موارد بسیاری طبیعی و مورد نیاز بدن است) می‏تواند به تکثیر بی رویه و کنترل نشده سلولی منجر شود که به نفع سلولهای توموری و سرطانی است، این اتفاق چیزی است که در واقعیت رخ داده و به نوعی سرطان به نام لنفوم سلولهای B که پروتئین مذکور (Bcl2) نام خود را از آن گرفته است، منجر می‏گردد.

در واقع هر تغییری در پروتوانکوژنها (ژنهای پیش سرطان زا) که باعث اختلال در روند طبیعی فعالیت فرآورده‏های آنها شود (مثلا فعالیت آنها را افزایش یا کاهش دهد)، سبب تبدیل پروتوانکوژن به ژن سرطان زا یا انکوژنی می‏شود که فعالیت آن، باعث سوق دادن یک سلول طبیعی به سمت غیرطبیعی شدن و در واقع سرطانی شدن می‏گردد. به عبارت دیگر، انکوژن، پروتوانکوژنی است که در حالت عادی در سلول موجود بوده ولی یک "جهش کسب عملکرد" (Gain-of-function) در آن اتفاق افتاده است.

پروتوانکوژنها به طرق مختلفی می‏توانند به انکوژنها تبدیل شوند که در زیر به مهمترین آنها اشاره می‏شود:

1) تشدید ژنی (Gene amplification)

تشدید عبارت است از افزایش تعداد نسخه‏های یک ژن که به بیان بیش از حد پروتئین آن منجر می‏شود. در واقع تشدید یک جهش سوماتیک بوده و به عنوان یکی از مراحل پایانی بروز سرطان در نظر گرفته می‏شود. برای نمونه، تشدید ژن mycn واقع در موقعیت کروموزومی 2p24.1 در 20 تا 25% از موارد نوروبلاستومای اولیه (Primary neuroblastoma) دیده می‏شود. (mycn همولوگ ژن myc در موقعیت 8p24 است). نوروبلاستوما، شایع ترین تومور داخل شکمی بدخیم در کودکان است. درجهای داخل ژنومی همانند HSRها (Homogeneously staining regions) و  Double minuteها ناشی از وقوع تشدید هستند.

2) جهشهای نقطه‏ای (Point mutations)

جهشهای نقطه‏ای گاهی در پروتوانکوژنها اتفاق افتاده و باعث تبدیل آنها به انکوژن می‏شوند. برای مثال برخی از انواع کارسینوماها، نتیجه فعالیت انکوژنهایی هستند که خود از رویداد جهشهای نقطه‏ای در پروتوانکوژنهایی مانند ras به وجود آمده‏اند. جهشهای نقطه‏ای به طرق مختلفی می‎توانند ایجاد شوند.

3) جابجایی کروموزومی (Chromosomal translocation)

لوکمیها و لنفومهای (سرطانهای خون) انسانی نوعا" به وسیله جابجاییهای کروموزومی ایجاد می‏شوند که یک انکوژن را فعال یا ایجاد می‏کنند. برای مثال، ژن ادغامی bcr/abl که حاصل رویداد جابجایی کروموزومی بین کروموزومهای 9 و 22 است، یک پروتئین هیبرید 210 کیلودالتونی (BCR/ABL) را به رمز در می‏آورد که دارای تنظیم معیوب بوده و به میزان بسیار زیادی در سلولهای CML (لوکمی میلوئید مزمن) بیان می‏شود و باعث تکثیر بیش از حد، کنترل نشده و بی رویه سلولی که مشخصه همه سرطانها است، می‏شود.

4) سایر بازآرایی‏های کروموزومی (Rearrangements)

بازآراییها یا نوآراییهای کروموزومی دیگر شامل درج‏ها، حذفها، واژگونی‏ها و ... نیز می‏توانند به طرق مختلف باعث ایجاد انکوژنها از پروتوانکوژنها شوند. برای نمونه، حذف بخش کوچک یا بزرگی از یک پروتوانکوژن می‏تواند باعث تولید ژنی شود که دیگر قابل تنظیم نبوده و دائما" فعال است. این پروتوانکوژن دائما" فعال، الان دیگر یک انکوژن است.

5) نقل مکان قطعات متحرک DNA یا Transposition

جابجایی قطعات یا عناصر متحرک ژنتیکی یا ترانسپوزونها را می‏توان نوعی نوآرایی ژنومی در نظر گرفت. امکان دارد که یک ترانسپوزون در هنگام نقل مکان به یک موقعیت ژنومی جدید، در داخل یک پروتوانکوژن و یا در نزدیکی آن درج شود و باعث شود که تنظیم آن ژن مختل شده و عملا" به یک انکوژن تبدیل شود.

منبع: www.amin1954keivan.sloblag.com